PENGHAMBAT PROTEIN KINASE

Monografi: 

AKSITINIB

Indikasi: 

kanker ginjal stadium lanjut pada orang dewasa, yang sebelumnya gagal diatasi oleh kemoterapi lain (sunitinib, sitokin atau sorafenib).

Peringatan: 

hipertensi, disfungsi kelenjar tiroid, tromboemboli arteri, tromboemboli vena, peningkatan hemoglobin, perdarahan, nyeri lambung parah atau menetap, luka operasi yang belum sembuh, proteinuria, peningkatan enzim hati, gangguan hati.

Interaksi: 

penghambat CYP3A4/5 seperti ketokonazol atau itrakonazol, klaritromisin, telitromisin, atazanavir, indinavir, nelfinavir ritonavir, sakuinavir, nefazodon meningkatkan kadar aksitinib dengan menurunkan metabolisme aksitinib, penginduksi CYP3A4/5 seperti rifampisin, rifabutin atau rifapentin menurunkan kadar aksitinib, deksametason, fenitoin, karbamazepin atau fenobarbital, grape fruit juice, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, dan nafsillin menurunkan kadar aksitinib dengan meningkatkan metabolisme aksitinib.

Kontraindikasi: 

hipersensitivitas, kehamilan.

Efek Samping: 

sangat umum: hipotiroidisme, hipertensi, hemoragik, disfonia, penurunan nafsu makan, sakit kepala, disgeusia, diare, mual, muntah, stomatitis, konstipasi, palmar-plantar erythrodysaesthesia (hand-foot syndrome), ruam kulit, kulit kering proteinuria, letih, astenia, inflamasi mukosa, penurunan berat badan, nyeri mulut, lidah atau tenggorok, konstipasi, kurang energi, lemah atau letih; umum: anemia, trombositopenia, dehidrasi, pusing, tinitus, kejadian trombotik dan embolik vena atau arteri, dispnea, batuk, nyeri orofaringeal,  nyeri abdomen, dispepsia, flatulens, hemoroid, pruritus, eritema, alopesia, mialgia, artralgia, nyeri ekstremitas, gagal ginjal, peningkatan hormon stimulasi tiroid, peningkatan lipase, peningkatan alanin aminotransferase, peningkatan aspartat aminotransferase, peningkatan fosfatase alkali, peninkatan amilase; tidak umum: neutropenia, polisitemia, leukopenia, hipertiroidisme, hiperkalemia, hiperkalsemia, sindrom ensefalopati posterior reversibel, krisis hipertensi,  perforasi gastrointestinal, anal fistula, peningkatan bilirubin darah, peningkatan kreatinin.

Dosis: 

5 mg dua kali sehari, selanjutnya dosis dapat ditingkatkan atau diturunkan tergantung toleransi terhadap terapi, tablet ditelan langsung secara utuh, sesudah atau sebelum makan.

DASATINIB

Indikasi: 

leukemia mieloid kronis fase lymphoid blast dengan kromosom Philadelphia positif yang resisten atau yang tidak dapat mentoleransi pengobatan sebelumnya termasuk dengan imatinib; leukemia limfoblastik akut dengan kromosom Philadelphia positif

Peringatan: 

mudah mengalami perpanjangan interval QT; hipokalemia; hipomagnesemia; gangguan fungsi hati; kehamilan

Interaksi: 

Antibakteri: rifampisin meningkatkan metabolisme dasatinib (hindari penggunaan secara bersamaan karena dapat menurunkan kadar plasma)Antieplilepsi: sitotoksik dapat menurunkan absorpsi fenitoin Antipsikosis: hindari penggunaan bersama sitotoksik dengan klozapin (meningkatkan risiko agranulositosis)Glikosida jantung: sitotoksik menurunkan absorpsi tablet digoksinObat hipolipidemik: dasatinib dapat meningkatkan kadar plasma simvastatinAntitukak: famotidin dapat menurunkan kadar plasma dasatinib

Kontraindikasi: 

menyusui

Efek Samping: 

diare, anoreksia, peningkatan berat badan, nyeri abdomen, gangguan indra perasa, konstipasi, dispepsia, kolitis, gastritis, aritmia, gagal jantung kongesti, nyeri dada, flushing, pendarahan (termasuk pendarahan pada saluran cerna), hipertensi, palpitasi; dyspnoea, batuk, udem (termasuk efusi pleura); depresi, pusing, sakit kepala, insomnia, neuropati, gejala seperti influenza, nyeri otot skelet; gangguan penglihatan, jerawat, kulit kering, berkeringat, pruritus, urtikari; kurang umum pankreatitis, hepatitis, kolestasis, hipotensi, serangan iskemi tidak menetap, tromboflebitis, sinkope,hipertensi pulmonari, asma, konvulsi, amnesia, tremor, mengantuk, vertigo, ginekomastia, menstruasi tidak teratur, sering urinasi; proteinuria, hipokalsemia, rabdomiolisis, tinnitus, reaksi hipersensitif (termasuk dermatitis, fotosensitif), gangguan pigmentasi dan kuku.

Dosis: 

Oral, 70 mg sehari dua kali. Tidak disarankan untuk anak di bawah 18 tahun

ERLOTINIB

Indikasi: 

kanker paru non small cell lanjut yang menetap atau bermetastase setelah sebelumnya gagal pada paling tidak satu pemberian regimen kemoterapi.

Peringatan: 

lihat keterangan pada 8.1; gangguan fungsi hati (Lampiran 2); gangguan fungsi ginjal (Lampiran 3)

Interaksi: 

lihat Lampiran 1 (erlotinib)

Kontraindikasi: 

kehamilan (Lampiran 4); menyusui (Lampiran 5)

Efek Samping: 

lihat keterangan pada 8.1; diare, anoreksia, perdarahan pada saluran cerna; keratitis; kemerahan; kurang umum penyakit paru interstisial- hentikan jika terjadi gejala yang tidak dapat dijelaskan seperti dyspnoea, batuk atau demam.

Dosis: 

Dosis oral per hari, 150 mg diberikan 1 jam sebelum makan atau 2 jam setelah makan

GEFITINIB

Indikasi: 

terapi awal kanker paru non small cell lanjut yang masih terlokalisir atau metastase pada pasien yang mengalami mutasi EGFR TK (Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase), kanker paru non small cell lanjut yang masih terlokalisir atau metastase yang gagal diatasi atau tidak dapat mentoleransi kemoterapi sebelumnya

 

Peringatan: 

idiopati pulmonary fibrosis/ interstisial pneumonia/pneumo-koniosis/pneumonia radiasi/pneumonia karena obat, monitor fungsi hati secara periodic, gefitinib harus digunakan dengan hati-hati pada kondisi terjadi peningkatan transaminase hati ringan sampai sedang, dan jika parah harus dihentikan, monitor secara teratur perubahan waktu pembentukan protrombin atau INR pada pasien yang menggunakan warfarin, kehamilan, menyusui, tidak direkomendasikan penggunaannya pada anak dan remaja.

 

Interaksi: 

rifampisin, itrakonazol, karbamazin, barbiturat

Kontraindikasi: 

hipersensitivitas

Efek Samping: 

sangat umum: diare, mual, muntah, anoreksi, stomatitis, peningkatan alanin aminotrans ferase, anoreksia, reaksi kulit seperti ruam pustular, rasa gatal dengan kulit kering, skin fissures on an erythematous base , astenia; umum: dehidrasi, mulut kering, hemoragik seperti epistaksis dan hematuria, peningkatan aspartat aminotransferase, peningkatan bilirubin total, peningkatan kreatinin darah yang tidak bergejala, proteinuria, gangguan kuku, alopesia, pireksia, konjungtivitis, blefaritis, mata kering, penyakit paru interstisial; tidak umum: pankreatitis, perforasi gastrointestinal, hepatitis, erosi kornea, reaksi alergi, angioedema, urtikaria; jarang: nekrolisis epidermal toksik, sindroma Stevens Johnson, multiform eritema.

Dosis: 

250 mg sekali sehari, dengan atau tanpa makanan

 

IMATINIB

Indikasi: 

Pengobatan leukemia mieloid kronis (CML) pada krisis blast, pengobatan fase accelerated, atau dalam fase kronik setelah gagal terapi alfa-interferon

Peringatan: 

kehamilan (Lampiran 4 dan bagian 8.1); obat ini harus diminum dengan makanan dan segelas besar air untuk meminimalkan risiko gangguan saluran cerna; kerusakan hati; retensi cairan parah; uji laboratorium seperti hitung darah lengkap dan fungsi hati (missa

Interaksi: 

lihat lampiran 1 (imatinib)

Kontraindikasi: 

Hipersensitif terhadap imatinib dan eksipien; kehamilan, menyusui

Efek Samping: 

mual ringan, muntah, diare, dispepsia, nyeri abdomen, flatulen, konstipasi, mulut kering; infeksi; neutropenia, trombositopenia, anemia, demam neutropenia, pansitopenia; anoreksia; sakit kepalal, pusing, gangguan rasa, paraestesia, insomnia; konjungtivitis, peningkatan lakrimal; dermatitis/ eksim/kemerahan; nyeri otot, kram otot dan spasmus otot, myalgia, udem permukaan; pembengkakan sendi; retensi cairan, pireksia, kelelahan, kekakuan, lemah; peningkatan berat badan

Dosis: 

400 mg/hari untuk CML fase kronis, 600 mg/hari untuk pengobatan fase accelerated atau krisis blast. Obat dimakan sekali sehari dengan makanan dan air minum yang banyak. Pengobatan harus dilanjutkan selama pasien masih merasakan kegunaannya.

KRIZOTINIB

Indikasi: 

kanker paru stadium lanjut non small cell dengan anaplastik limfoma kinase (ALK) positif, yang sebelumnya gagal diatasi oleh kemoterapi lain.

Peringatan: 

gangguan hati ringan atau sedang, anak, lansia, pengobatan dihentikan jika terjadi pneumonitis, menyebabkan perpanjangan QTc sehingga meningkatkan risiko takiaritmia ventrikel (mis. Torsade de Pointes) atau sudden death,  risiko meningkat pada pasien minum antiaritmia atau obat lain yang memperpanjang interval QT, riwayat penyakit jantung, bradikardi, gangguan elektrolit akibat diare atau muntah, gangguan penglihatan.

Interaksi: 

konsentrasi plasma krizotinib meningkat jika digunakan bersama dengan obat-obat penghambat CYP3A seperti atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir dan antijamur turunan azole seperti itrakonazol, ketokonazol, dan vorikonazol serta golongan makrolida seperti klaritromisin, telitromisin, dan troleandomisin. Grapefruit atau grapefruit juice juga dapat meningkatkan konsentrasi plasma krizotinib, konsentrasi plasma krizotinib menurun jika digunakan bersama dengan obat-obat penginduksi CYP3A seperti karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, dan rifampisin, krizotinib dapat mengubah konsentrasi obat-obat lain seperti alfentanil, cisaprid, siklosporin, turunan ergot, fetanil, pimozid, kuinidin, sirolimus dan takrolimus, penggunaan bersama dengan antasida, penghambat pompa proton, atau penghambat antagonis H2 dapat mengurangi kelarutan krizotinib yang kemudian mengurangi ketersediaan hayati krizotinib.

Kontraindikasi: 

hipersensitivitas, gangguan hati berat, kehamilan (menyebabkan cacat janin).

Efek Samping: 

sangat umum: neutropenia, penurunan nafsu makan, neuropati, pusing, disgeusia, gangguan penglihatan, mual, muntah, diare, konstipasi,  kelelahan, edema, peningkatan alanin aminotransferase,  umum: leukopenia, limfopenia, anemia, hipofosfatemia, bradikardi, pneumonitis, gangguan esofageal, dispepsia, ruam kulit, perpanjangan QT, peningkatan aspartat aminotransferase, peningkatan fosfatase alkali darah; tidak umum: renal cyst

Dosis: 

250 mg dua kali sehari, jika diperlukan penurunan dosis maka obat diberikan menjadi 200 mg dua kali sehari dan jika masih diperlukan penurunan dosis lebih lanjut maka obat diberikan 250 mg satu kali sehari tergantung tolerabilitas dan kondisi tingkat toksisitas hematologik atau non hematologik pasien, obat dapat diminum sebelum atau sesudah makan.

NILOTINIB

Indikasi: 

leukemia mieloid kronik (CML) positif kromosom Philadelphia pada fase akselerasi atau kronis, yang resisten atau intoleransi terhadap terapi sebelumnya termasuk imatinib.

Peringatan: 

menyebabkan mielosupresion-hitung darah lengkap dilakukan setiap 2 minggu pada 2 bulan pertama terapi dan kemudian tiap bulan, rentan mengalami perpanjangan interval QT (termasuk dengan adanya gangguan keseimbangan elektrolit dan penggunaan bersama obat yang dapat memperpanjang interval QT), menyebabkan sudden death pada pasien dengan riwayat penyakit jantung; gangguan fungsi hati; intoleransi pada galaktosa; kehamilan; menyusui (dihentikan jika penggunaan obat lebih dibutuhkan)

Interaksi: 

hindari penggunaan bersama dengan inhibitor CYP3A4 kuat seperti ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir, dll; makanan dapat meningkatkan bioavailabilitas nilotinib, gunakan 2 jam sesudah makan; induksi CYP3A4 meningkatkan metabolisme nilotinib; harus diperhatikan pemberian bersamaan dengan antiaritmia seperti amiodaron, disopiramid, prokainamid, kuinidin dan sotalol serta obat yang dapat memperpanjang interval QT sepert klorokuin, halofantrin, klaritromisin, haloperidol dan metadon.

Kontraindikasi: 

hipersensitivitas

Efek Samping: 

sakit kepala, mual, konstipasi, diare, ruam kulit, pruritus, lemah, anoreksia, muntah, nyeri abdomen, alopesia, mialgia, artralgia, spasme otot, nyeri tulang, astenia, edema perifer.

Dosis: 

Dewasa,  400 mg, dua kali sehari, tidak boleh diberikan bersama dengan makanan; tidak boleh makan selama 2 jam sebelum dan 1 jam sesudah minum obat.

SORAFENIB

Indikasi: 

karsinoma sel ginjal tingkat lanjut

Peringatan: 

prosedur pembedahan besar; iskemia jantung, gangguan fungsi hati; kehamilan

Interaksi: 

Antikoagulan: sorafenib dapat meningkatkan efek antikoagulan kumarin
Antiepilepsi: sitotoksik dapat menurunkan absorpsi fenitoin
Antipsikosis: hindari penggunaan bersama sitotoksik dengan klozapin (meningkatkan risiko agranulositosis)
Glikosida jantung: sitotoksik menurunkan absorpsi tablet digoksin
Sitotoksik: sorafenib dapat meningkatkan kadar plasma doksorubisin dan irinotekan

Kontraindikasi: 

menyusui

Efek Samping: 

gangguan pada saluran pencernaan, hipertensi, pendarahan, flushing, kelelahan, astenia, depresi, neuropati perifer, disfungsi ereksi, artralgia, mialgia, tinnitus, kemerahan, pruritus, jerawat, dan reaksi kulit pada tangan dan kaki.

Dosis: 

Oral, dosis lazim per hari sorafenib adalah 400 mg dalam dua dosis terbagi (2 x 200 mg tablet) saat perut kosong (paling tidak 1 jam sebelum makan atau 2 jam sebelum makan)

SUNITINIB

Indikasi: 

tumor stromal saluran cerna yang gagal diobati atau intoleran terhadap imatinib mesilat; karsinoma sel ginjal lanjutan

Peringatan: 

kehamilan (faktor risiko kategori D), disfungsi ventrikel kiri, perdarahan, hipertensi, insufisiensi ginjal, menyusui, anak-anak

Interaksi: 

pemberian bersama dengan ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromisin, vorikonazol dapat meningkatkan kadar sunitinib; Grapefuit dapat meningkatkan kadar sunitinib; pemberian b

Kontraindikasi: 

hipersensitif terhadap sunitinib

Efek Samping: 

kelelahan, demam, diare, mual, mukositis/stomatitis, muntah, konstipasi, nyeri abdomen, hipertensi, kemerahan, perubahan warna kulit, sindroma tangan-kaki, gangguan indera pengecap, sakit kepala, artralgia, nyeri punggung, mialgia/nyeri lengan, dispnea, anoreksia, astenia, perdarahan

Dosis: 

Oral, 50 mg sekali sehari selama 4 minggu diikuti dengan 2 minggu penghentian obat. Dapat diberikan sesudah atau sebelum makan. Peningkatan atau penurunan dosis obat sejumlah 12,5 mg dapat dilakukan sesuai dengan keamanan dan kemampuan toleransi seseorang