BORTEZOMIB

Monografi: 

BORTEZOMIB

Indikasi: 

Kombinasi dengan melfalan dan prednison untuk pasien dengan riwayat multiple myeloma yang belum diobati karena tidak memenuhi syarat untuk terapi kemoterapi dosis tinggi dengan transplantasi sumsum tulang. Multiple myeloma yang sudah pernah diterapi satu kali dan menunjukkan perbaikan penyakit pada terapi terakhir, limfoma sel mantle yang sudah pernah diterapi satu kali.

Peringatan: 

Neuropati perifer, hipotensi, dehidrasi, eksaserbasi CHF, kejadian berhubungan dengan gagal jantung (udem paru akut, gagal jantung, CHF, syok kardiogenik, udem paru), gagal hati akut, peningkatan enzim yang diproduksi di hati, hiperbilirubin, hepatitis, pneumonitis, pneumonia intertisial, infiltrasi paru, sindroma distress pernafasan akut, hipertensi pulmonal, gangguan fungsi ginjal, trombositopenia, gangguan saluran cerna, gangguan fungsi hati, sindroma leukoensefalopati posterior reversibel,  mengemudi, anak, wanita berencana untuk hamil, dan menyusui. Pantau darah lengkap.

Interaksi: 

Inhibitor CYP3A4 (misal: ketokonazol, ritonavir): meningkatkan kadar bortezomib. Penginduksi CYO3A4 (misal: rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital): menurunkan kadar bortezomib. Melfalan-prednison: meningkatkan kadar bortezomib. Oral antidiabetes: meningkatkan atau menurunkan kadar glukosa. Amiodaron, antivirus, isoniazid, nitrofurantoin, atau statin: meningkatkan risiko neuropati perifer atau hipotensi.

Kontraindikasi: 

Hipersensitivitas.

Efek Samping: 

Sangat umum: gangguan hematologik (trombositopenia, neutropenia, anemia, leukopenia, limfopenia), mual, muntah, diare, konstipasi, nyeri abdomen bagian atas, neuropati perifer, neuralgia, paraestesia, lelah, astenia, demam, herpes zoster, anoreksia, ruam, insomnia. Jarang: diseminasi koagulasi intravaskular, tamponade jantung, hambatan atrioventrikular, tuli, herpes optalmikus, optik neuropati, buta, kolitis iskemik, pankreatitis akut, herpes meningoensefalopati, syok septik, angiodema, ensefalopati, neuropati otonom, sindroma leukoensefalopati posterior reversibel, hipertensi pulmonal, difusi akut infiltrasi pulmonal, demam dermatosis neutrofilik akut (sindroma Sweet). Sangat jarang: progresif multilokal leukoensefalopati, sindroma Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik.

Dosis: 

multiple myeloma dan limfoma sel mantle kambuhan. dosis rekomendasi 1,3 mg/m2 diberikan sebagai injeksi bolus intravena (3-5 detik) dalam pemberian 2 kali seminggu selama 2 minggu (Hari ke 1, 4, 8 dan 11) diikuti dengan periode istirahat selama 10 hari (hari 12-21). Satu siklus terdiri dari 3 minggu.

Dosis modifikasi dan inisiasi ulang terapi: pasien yang mengalami neuropati dapat melanjutkan terapi setelah  gejala toksis hilang dengan pengurangan dosis sebanyak 25% (1,3 mg/m2/dosis menjadi 1,0 mg/m2/dosis; 1,0 mg/m2/dosis menjadi 0,7 mg/m2/dosis).

Tabel 1. Dosis rekomendasi pada nyeri neuropati dan atau sensorik perifer atau neuropati motorik yaitu:

Tingkat keparahan gejala neuropati perifer

Regimen dan dosis modifikasi

Tingkat 1 (paraestesia, lemah, dan/atau hilangnya refleks) tanpa nyeri atau hilangnya fungsi

-

Tingkat 1 dengan nyeri atau tingkat 2 (mengganggu fungsi tapi tidak aktivitas)

Mengurangi dosis bortezomib menjadi 1,0 mg/m2

Tingkat 2 dengan nyeri atau tingkat 3 (mengganggu aktivitas)

Gunakan bortezomib setelah gejala toksis hilang, selanjutnya dosis dikurangi hingga 0,7 mg/m2 dan jadwal terapi diubah menjadi 1 x per minggu

Tingkat 4 (neuropati sensorik yang melumpuhkan atau neuropati motorik yang membahayakan jiwa dan menyebabkan paralisis)  

Hentikan penggunaan bortezomib

Multiple myeloma yang belum diobati: injeksi bolus intravena (3-5 detik) dikombinasi dengan oral melfalan dan prednison sebanyak 9 siklus pada tabel 2. Pada siklus 1-4 (6 minggu), diberikan 2 kali seminggu selama 2 minggu (hari ke 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, dan 32), pada siklus 5-9 (6 minggu) diberikan 1 kali seminggu (hari ke 1, 8, 22 dan 29) diikuti dengan periode istirahat selama 10 hari (hari 12-21). Setidaknya terdapat jeda 72 jam antar dosis botezomib. Pengobatan dihentikan jika terjadi toksisitas dan dosis awal diturunkan sebesar 25% jika pengobatan akan dimulai kembali.

Tabel 2. Rekomendasi regimen dosis untuk bortezomib ketika dikombinasi dengan melfalan dan prednison untuk pasien multiple myeloma yang belum diobati

Siklus 1-4 ( 2 kali seminggu)

Minggu ke

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg/m2)

Hari ke 1

-

-

Hari ke 4

Hari ke 8

Hari ke 11

Isti-

rahat

Hari ke 22

Hari ke 25

Hari ke 29

Hari ke 32

Istira-hat

M (9mg/m2) P(60 mg/m2)

Hari ke 1

Hari ke 2

Hari ke 3

Hari ke 4

-

-

-

-

-

-

 

Siklus 5-9 ( 1 kali seminggu)

Minggu ke

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg/m2)

Hari ke 1

-

-

-

Hari ke 8

Istirahat

Hari ke 22

Hari ke 29

Istirahat

M (9mg/m2) P(60 mg/m2)

Hari ke 1

Hari ke 2

Hari ke 3

Hari ke 4

-

-

-

Ket: B = bortezomib, M= Melfalan, P= prednison

Dosis Modifikasi untuk kombinasi Bortezomib, Melfalan, dan prednison.

Sebelum dimulai siklus yang baru maka: jumlah platelet harus  ≥ 70 x 109/L dan ANC  ≥ 1,0 x 109/L dan toksisitas non hematologi harus hilang hingga tingkat 1.

Tabel 3. Dosis Modifikasi pada siklus lanjutan:

 

Toksisitas

Modifikasi dosis atau penundaan pemberian

Toksisitas hematologi selama siklus:

Jika terjadi perpanjangan gejala tingkat 4 neutropenia atau trombositopenia atau trombositopenia dengan perdarahan yang ditemukan pada siklus sebelumnya

Dipertimbangkan untuk pengurangan dosis dari melfalan sebanyak 25% pada siklus selanjutnya

Jika jumlah platelet  ≤ 30 x 109/L atau ANC ≤ 0,75 x 109/L pada saat pemberian bortezomib (kecuali hari ke 1)

bortezomib sebaiknya tidak diberikan

Jika dosis bortezomib banyak yang tidak diberikan (> 3 dosis selama pemberian 2 kali seminggu atau ≥ 2 dosis selama pemberian 1 kali seminggu)

Pengurangan dosis bortezomib (1,3 mg/m2 à 1,0 mg/m2 atau 1,0 mg/m2 à 0,7 mg/m2)

≥  Tingkat 3 toksisitas non hematologi

Bortezomib sebaiknya tidak diberikan hingga gejala toksisitas hilang hingga tingkat 1. Lalu, bortezomib dapat diberikan kembali dengan pengurangan 1 level dosis (1,3 mg/m2 à 1,0 mg/m2 atau 1,0 mg/m2 à 0,7 mg/m2). Bortezomib yang berhubungan dengan nyeri neuropati atau neuropati perifer, pemberian tidak diberikan atau dimodifikasi sesuai tabel 1.