8.1.3 Antimetabolit

Kelompok antimetabolit bekerja dengan cara masuk ke dalam materi pembentuk inti sel baru atau berikatan secara tetap dengan berbagai enzim vital di dalam sel sehingga mencegah proses normal pembelahan sel.

Metotreksat menghambat enzim dihidrofolat reduktase yang penting untuk sintesis purin dan pirimidin. Obat ini diberikan per oral, intravena, intramuskular, atau intratekal untuk terapi penunjang leukemia limfositik akut pada anak, koriokarsinoma, limfoma non-Hodgkin, dan beberapa tumor solid. Pemberian intratekal digunakan untuk pencegahan SSP pada leukemia limfoblastik akut pada masa kanak-kanak, dan untuk kanker atau limfoma meningeal yang sudah menetap.

Metotreksat menyebabkan mielosupresi, mukositis, dan pneumonitis tetapi jarang. Di ekskresi melalui ginjal sehingga kontraindikasi pada gangguan fungsi ginjal berat. Kontraindikasi lain adalah asites atau efusi pleura karena obat ini akan terakumulasi dalam cairan tersebut, di mana redistribusinya akan menimbulkan mielosupresi. Dengan alasan akumulasi dan redistribusi ini, hitung darah tepi sebaiknya dilakukan pada pemberian intratekal.

Pemberian asam folinat oral atau parenteral dapat mencegah dan mempercepat penyembuhan mukositis dan mielosupresi yang disebabkan oleh metotreksat.

Kapesitabindimetabolisme menjadi fluorourasil, diberikan secara oral. Digunakan sebagai monoterapi pengobatan kanker metastatik kolorektal, dan menunjukkan khasiat yang sama dengan kombinasi fluorourasil dan asam folinat. Kapesitabin juga digunakan untuk pengobatan tambahan pada pembedahan kanker kolon. Kapesitabin juga digunakan untuk pengobatan lini kedua kanker payudara lanjutan atau metastatic dalam kombinasi dengan dosetaksel (di mana pengobatan sebelumnya menggunakan antrasiklin) atau sebagai pengobatan tunggal (setelah kegagalan dengan pengobatan taksan dan antrasiklin atau di mana pengobatan lebih lanjut dengan antrasklin tidak diindikasikan).

Sitarabin mengganggu sintesis pirimidin dan digunakan terutama untuk menimbulkan remisi leukemia mioblastik akut. Obat ini diberikan subkutan, intravena, atau intratekal. Obat ini juga suatu mielosupresan kuat sehingga penggunaannya harus diikuti dengan monitoring hematologi.

Fludarabin, digunakan untuk pengobatan awal leukimia limfositik sel B kronik lanjutan (CLL) atau setelah pengobatan lini pertama pada pasien dengan cadangan sumsum tulang yang cukup, yang diberikan secara oral atau injeksi intravena atau infus intravena. Fludarabin biasanya ditoleransi dengan baik tapi dapat menyebabkan mielosupresi yang dapat bersifat kumulatif. Imunosupresi biasa terjadi dengan kotrimoksazol yang digunakan untuk mencegah infeksi pneumosistis. Anemia hemolitik, trombositopenia dan neutropenia adalah efek samping yang jarang terjadi.

Gemsitabin digunakan secara intravena, diberikan tunggal untuk pengobatan paliatif atau dengan sisplatin sebagai pilihan pertama pengobatan kanker paru lanjutan atau metastatik (locally advanced or metastatic non small cell lung cancer). Gemsitabin juga digunakan untuk pengobatan kanker pankreas lanjutan atau metastatik. Dikombinasi dengan sisplatin, gemsitabin digunakan untuk pengobatan kanker kandung kemih lanjutan. Gemsitabin umumnya dapat ditoleransi dengan baik tapi dapat menyebabkan efek samping saluran pencernaan ringan dan ruam kulit; gangguan ginjal, toksisitas pada paru dan gejala influenza (influenza like symptoms) pernah dilaporkan. Haemolytic uraemic syndrome jarang dilaporkan dan gemsitabin sebaiknya dihentikan bila timbul gejala anemia hemolitik mikroangiopatik.

Fluorourasil biasanya diberikan intravena tetapi dapat diberikan juga per oral dan topikal untuk kanker kulit. Obat ini digunakan untuk beberapa tumor solid termasuk kanker payudara dan kanker saluran cerna. Sering dikombinasi dengan asam folinat pada kanker kolorektal lanjut. Toksisitasnya jarang, antara lain berupa supresi mieloid, mukositis, dan gejala serebelum. Pada pemberian infus dalam jangka panjang, dapat menimbulkan sindroma desquamative (pengelupasan) pada kaki dan tangan.

Merkaptopurin digunakan sebagai terapi pemeliharaan untuk leukemia akut dan penatalaksanaan penyakit Chron dan kolitis ulseratif. Azatioprin yang dimetabolisme menjadi merkaptopurin, umumnya digunakan sebagai imunosupresan. Dosis sebaiknya dikurangi bila obat ini digunakan bersamaan dengan alopurinol karena metabolismenya terganggu oleh alopurinol.

Tegafur (dalam kombinasi dengan urasil) diberikan secara oral, bersama dengan kalsium folinat untuk pengobatan kanker kolorektal metastatik. Tegafur adalah pro drug fluorourasil, urasil menghambat proses degradasi fluorourasil. Tegafur (dengan urasil) memiliki efek yang sama seperti kombinasi fluorourasil dengan asam folinat untuk pengobatan kanker kolorektal metastatik.

Penggunaan antimetabolit pada anak. Sitarabin, fludarabin, merkaptopurin dan metotreksat dan tioguanin biasa digunakan untuk kemoterapi pada anak.

Monografi: 

DESITABIN

Indikasi: 

Sindrom mielodisplastik (MDS), baik yang belum maupun yang sudah diterapi sebelumnya, MDS sekunder dan de novo pada subtipe orang Perancis-Amerika-Inggris dan MDS intermediate-1, intermediate-2 dan kelompok berisiko tinggi menurut sistem skor Prognostik Internasional.

Terapi Leukimia Myeloid Akut (LMA) sekunder atau de novo untuk pasien berusia  ≥ 65 tahun yang baru didiagnosa, menurut klasifikasi WHO yaitu pasien yang tidak termasuk standar kemoterapi induksi.

Peringatan: 

Mielosupresi dan komplikasi mielosupresi, gangguan fungsi hati, gangguan fungsi ginjal, penyakit jantung, riwayat gagal jantung kongestif, kehamilan atau berencana hamil.

Interaksi: 

Obat yang diaktivasi oleh reaksi fosforilasi.

Kontraindikasi: 

Hipersensitivitas, menyusui.

Efek Samping: 

Sangat umum: pneumonia, infeksi saluran kemih, infeksi virus, infeksi bakteri, infeksi jamur, demam neutropenia, neutropenia, trombositopenia, anemia, leukopenia, sakit kepala, epistaksis, mual, diare, muntah, stomatitis, pireksia. Umum: sepsis, syok septik, sinusitis, pansitopenia, hipersensitif termasuk syok anafilaktis. Tidak umum: dermatosis neutrofilik demam akut (Sindroma Sweet).

Dosis: 

Terdapat 2 regimen dosis yang dianjurkan yaitu regimen dosis 5 hari pada terapi LMA dan regimen dosis 3 hari atau 5 hari untuk terapi MDS.  Direkomendasikan diberikan selama minimum 4 siklus, namun mungkin memerlukan lebih dari 4 siklus. Pada kasus LMA, untuk mendapatkan respon utuh dibutuhkan rata-rata 4,3 bulan. Pada kasus MDS, dengan regimen dosis 5 hari untuk mendapatkan respon utuh dibutuhkan rata-rata 3,5 siklus, sedangkan pada penelitian MDS dengan regimen dosis 3 hari, dibutuhkan  waktu rata-rata 3 siklus. Namun terapi dapat dilanjutkan sesuai respons pasien, hingga penyakit stabil.

Jika setelah 4 siklus, nilai hematologik dari pasien tidak kembali sesuai nilai pada kondisi sebelum terapi atau terjadi perburukan penyakit, terlihat dengan nilai blast tulang belakang memburuk maka pasien tersebut termasuk yang tidak menunjukan respon dan perlu dipertimbangkan terapi alternatif pengganti desitabin.

Terapi pada LMA: Regimen dosis 5 hari: iv 20 mg/m2 luas permukaan tubuh, infus 1 jam, selama 5 hari berturut-turut (total 5 dosis per siklus), siklus diulang setiap 4 minggu tergantung pada respon  klinis dan toksisitas. Total dosis harian tidak boleh melebihi 100 mg/m2, jika satu dosis ada yang terlewat, terapi harus dilanjutkan sesegera mungkin. Regimen ini dapat diberikan pada pasien rawat jalan.

Terapi MDS: Regimen dosis 3  hari: iv 15 mg/m2  luas permukaan tubuh, infus 3 jam, diulang setiap 8 jam selama 3 hari berturut-turut (total 9 dosis per siklus), siklus diulang kurang lebih setiap 6 minggu tergantung pada respons klinis dan toksisitas, total dosis harian tidak boleh melebihi 45 mg/m2 dan total dosis untuk setiap siklus tidak boleh melebihi 135 mg/m2. Jika satu dosis ada yang terlewat, terapi harus dilanjutkan sesegera mungkin.

Regimen dosis 5 hari: iv 20 mg/m2 luas permukaan tubuh, infus 1 jam, selama 5 hari berturut-turut (total 5 dosis per siklus), siklus diulang setiap 4 minggu tergantung pada respon  klinis dan toksisitas. Total dosis harian tidak boleh melebihi 20 mg/m2 dan dan total dosis untuk setiap siklus tidak boleh melebihi 100 mg/m2. Jika satu dosis ada yang terlewat, terapi harus dilanjutkan sesegera mungkin. Regimen ini dapat diberikan pada pasien rawat jalan.

Penatalaksanaan Mielosupresi dan komplikasinya:pengobatan pada pasien yang mengalami mielosupresi dan komplikasinya dapat dimodifikasi sebagai berikut:

-      LMA: terapi dapat ditunda sesuai intruksi dokter, jika pasien mengalami komplikasi seperti demam neutropenia, infeksi (virus, bakteri, atau jamur), perdarahan. Dapat dilanjutkan bila kondisi pasien sudah membaik.

-      MDS

Regimen dosis 5 hari: pengurangan dosis tidak direkomendasikan, dapat ditunda jika:

Modifikasi regimen dosis dalam tiga siklus pertama

Sitopenia tingkat 3 dan 4 sering muncul dan tidak menggambarkan perkembangan dari MDS. Pra terapi sitopenia tidak dapat ditingkatkan hingga siklus 3. Dalam tiga siklus pertama, untuk mengoptimalkan kondisi neutropenia sedang (ANC < 1000/µL), semua upaya harus dilakukan untuk mempertahankan pengobatan dosis penuh pada interval siklus pengobatan standar. Profilaksis bersamaan antimikroba sesuai pedoman dapat diberikan sampai pemulihan dengan granulosit > 500/µL. Dokter harus mempertimbangkan kebutuhan untuk pemberian awal faktor pertumbuhan untuk mencegah atau pengobatan infeksi pada pasien dengan MDS. Sedangkan untuk mengoptimalkan kondisi trombositopenia sedang (jumlah platelet < 25.000/µL), semua upaya harus dilakukan untuk mempertahankan pengobatan dosis penuh pada interval siklus pengobatan standar dengan pemberian bersama transfusi platelet untuk mencegah perdarahan.

 

Modifikasi regimen dosis setelah siklus ketiga.

Pemberian harus ditunda jika diikuti toksisitas yang berkaitan dengan: mielosupresi berat disertai komplikasi (infeksi tidak dapat diselesaikan oleh anti infeksi), mielosupresi yang sudah lama dengan sumsum tulang hiposeluler  tanpa peningkatan penyakit dalam 6 minggu atau lebih sejka dimulai terapi.

Jika pemulihan (ANC > 1000/µL dan platelet > 50.000/µL) memerlukan waktu lebih dari 8 minggu, pengobatan harus dihentikan, pantau kondisi penyakit (dengan pemeriksaan sumsum tulang belakang) dalam 7 hari setelah pengobatan. Untuk pasien yang telah diterapi minimal 6 siklus dan mendapatkan manfaat dari terapi maka terapi dapat dilanjutkan setelah 8 minggu jika tidak ada perburukan penyakit.

 

Regimen dosis 3 hari

Modifikasi regimen dosis dalam tiga siklus pertama:sama dengan regimen dosis 5 hari.

Regimen dosis 3 hari : dosis modifikasi setelah siklus ketiga.

-      Jika pemulihan hematologik (ANC > 1000/µL dan platelet > 50.000/µL) lebih dari 6 minggu dan kurang dari 8 minggu, maka siklus berikutnya harus ditunda selama 2 minggu dan dosis dikurangi hingga 11 mg/m2 setiap 8 jam selama 3 hari berturut-turut (33 mg/m2/hari, 99 mg/m2/siklus) setelah terapi diulang

-      Jika pemulihan hematologik melebihi 8 minggu tapi kurang dari 10 minggu, maka siklus berikutnya harus ditunda selama 2 minggu dan dosis dikurangi hingga 11 mg/m2 setiap 8 jam (33 mg/m2/hari, 99 mg/m2/siklus) sejak terapi diulang.

-      Jika pemulihan hematologik melebihi 10 minggu, pasien harus berhenti menggunakan obat dan diperiksa perburukan penyakit dalam 7 hari setelah pengobatan berakhir. Namun, untuk pasien yang telah diterapi minimal 6 siklus maka terapi dapat dilanjutkan setelah 10 minggu jika tidak ada perburukan penyakit.

Jika abnormalitas biokimia di bawah ini terjadi, siklus terapi berikutnya harus di tunda sampai kadarnya kembali dalam batas normal:

-    Serum kreatinin lebih dari atau setara dengan 2 mg/dL.

-    Serum glutamat piruvat transaminase (SGPT) atau alaninaminotransferase (ALT) atau bilirubin total lebih dari atau setara dengan 2 kali batas atas normal.

Infeksi bakteri atau virus yang tidak terkontrol.

FLUDARABIN

Indikasi: 

leukemia limfositik kronik sel B yang sudah tidak bereaksi lagi terhadap atau penyakitnya memburuk selama atau setelah pengobatan

Peringatan: 

lihat keterangan pada 8.1 dan keterangan di atas; gunakan hanya pada darah yang sudah di iradiasi; gangguan fungsi ginjal (Lampiran 3)

Interaksi: 

lihat Lampiran 1 (fludarabin)

Kontraindikasi: 

anemia hemolitik, kehamilan (Lampiran 4); menyusui

Efek Samping: 

lihat keterangan pada 8.1 dan keterangan di atas; juga neuropati perifer

Dosis: 

Dosis yang dianjurkan 40 mg fludarabin fosfat/m2 luas permukaan badan sekali sehari selama 5 hari berturut-turut setiap 28 hari diberikan saat lambung kosong atau bersama makanan. Tablet ditelan dengan air, jangan di hisap atau dipecah. Lama pengobatan tergantung dari keberhasilan pengobatan dan toleransi obat.

FLUOROURASIL

Indikasi: 

lihat keterangan di atas

Peringatan: 

lihat keterangan pada 8.1

Interaksi: 

Lihat Lampiran 1

Efek Samping: 

lihat keterangan pada 8.1; merupakan iritan

Dosis: 

Oral, dosis pemeliharaan 15 mg/kg bb/minggu; maks 1 g per hari

GEMSITABIN HIDROKLORIDA

Indikasi: 

kanker paru non small cell; kanker pankreas; kanker kandung kemih

Peringatan: 

lihat 8.1 dan keterangan di atas; gangguan fungsi hati (Lampiran 2); gangguan fungsi ginjal (Lampiran 3). Pemakaian infus lebih lama dan kenaikan dosis meningkatkan toksisitas

Kontraindikasi: 

kehamilan (Lampiran 4); menyusui

Efek Samping: 

lihat 8.1 dan keterangan di atas

Dosis: 

Kanker paru non-small cell: Penggunaan tunggal, Dewasa; 1000mg/m2 secara infus intravena selama 30 menit satu kali seminggu untuk 3 minggu berturut-turut dan diikuti 1 minggu periode istirahat. Siklus 4 minggu ini kemudian diulang kembali. Kanker pankreas: 1000 mg/m2 secara infus intravena selama 30 menit satu kali seminggu untuk 7 minggu berturut-turut dan diikuti 1 minggu periode istirahat Pemberian siklus berikutnya harus terdiri dari injeksi seminggu sekali selama 3 minggu berturut-turut yang dilakukan setiap 4 minggu. Kanker kandung kemih: 1000 mg/m2 secara infus intravena selama 30 menit pada hari ke-1, 8 dan 15 pada siklus 28 hari dan dikombinasi dengan sisplatin. Sisplatin diberikan 70mg/m2 pada hari ke-1 diikuti pemberian gemsitabin atau pada hari ke-2 pada setiap siklus 28 hari. Siklus 4 minggu ini kemudian diulang. Penurunan dosis berdasarkan pengalaman toksisitas pasien.

MERKAPTOPURIN

Indikasi: 

leukemia akut

Peringatan: 

lihat keterangan pada 8.1 dan keterangan di atas; kurangi dosis pada gangguan fungsi ginjal

Interaksi: 

Lihat Lampiran 1 (merkaptopurin)

Kontraindikasi: 

porfiria; kehamilan (Lampiran 4), menyusui

Efek Samping: 

lihat keterangan pada 8.1 dan keterangan di atas

Dosis: 

awal 2,5 mg/kg bb/hari

METOTREKSAT

Indikasi: 

lihat keterangan dalam Dosis dan keterangan di atas; artritis reumatoid (lihat 10.1..3); psoriasis (lihat 13.5.3)

Peringatan: 

lihat keterangan pada 8.1 dan 10.1.3; gangguan fungsi hati (Lampiran 2); gangguan fungsi ginjal (Lampiran 3)

Interaksi: 

lihat Lampiran 1

Efek Samping: 

lihat keterangan pada 8.1 dan keterangan di atas dan pada 10.1.3

Dosis: 

oral, leukemia pada anak (dosis pemeliharaan) 15 mg/m2/minggu dalam kombinasi dengan obat lain

PEMETREKSED HEPTAHIDRAT

Indikasi: 

terapi kombinasi dengan sisplatin, unresectable malignant pleural mesothelioma, untuk pasien yang belum pernah menjalani kemoterapi, terapi pilihan untuk kanker paru non small non squamos cell metastatik atau kanker lokal tingkat lanjut, terapi tunggal untuk terapi pemeliharaan kanker paru non-small non squamos cell metastatik atau kanker lokal tingkat lanjut yang sebelumnya gagal diatasi oleh kemoterapi lain mengandung senyawa platinum yang merupakan terapi pilihan pertama

 

Peringatan: 

menekan fungsi sumsum tulang dengan manifestasi neutropenia, trombo-sitopenia, dan anemia atau pensitopenia, reaksi kulit dilaporkan terjadi pada pasien yang tidak diberikan pre-treatment kortikosteroid. Pre-treatment dengan deksametason dapat menurunkan insiden dan keparahan reaksi kulit, gangguan ginjal yang serius termasuk gangguan ginjal akut telah dilaporkan dengan pemetreksed tunggal maupun bersamaan dengan kemoterapi lain, pemetreksed dapat merusak gen, pria disarankan tidak melakukan konsepsi selama pengobatan dan hingga 6 bulan setelahnya. Pria disarankan untuk berkonsultasi tentang penyimpanan sperma sebelum melakukan pengobatan terkait dengan kemungkinan obat ini menyebabkan ketidaksuburan permanen. Wanita yang berpotensi hamil harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan, pemetreksed dicurigai dapat menimbulkan cacat janin jika dikonsumsi selama kehamilan, harus dihindari kecuali sangat dibutuhkan dan telah dipertimbangkan terhadap kebutuhan ibu dan risiko terhadap kebutuhan janin, menyusui harus dihentikan selama pengobatan menggunakan pemetreksed

 

Interaksi: 

Penggunaan bersamaan dengan obat nefrotoksik seperti aminoglikosida, diuretik kuat, senyawa platinum, siklosporin, dan obat yang disekresi melalui tubular seperti probenesid, penisilin, dapat menunda klirens pemetreksed sehingga perlu memonitor klirens kreatinin, interaksi dengan AINS: pasien dengan fungsi ginjal normal, ibuprofen dan asetosal dosis tinggi dapat menurunkan eliminasi pemetreksed sehingga kemungkinan munculnya efek samping pemetreksed dapat meningkat. Pasien dengan gangguan fungsi ginjal sedang, penggunaan pemetreksed dengan ibuprofen dan asetosal dosis tinggi harus dihindari dua hari sebelum, pada hari, dan dua hari setelah konsumsi pemetreksed. Untuk AINS dengan waktu paruh lebih panjang, seperti piroksikam penggunaan bersama dengan pemetreksed harus dihindari setidaknya lima hari sebelum, pada hari, dan dua hari setelah konsumsi pemetreksed, tidak dapat digunakan bersamaan dengan vaksin yellow fever

Kontraindikasi: 

hipersensitif terhadap pemetrexed, menyusui, pemberian bersamaan dengan vaksin yellow fever

.

 

Efek Samping: 

sangat umum: penurunan neutrofil/granulosit, penurunan leukosit, penurunan hemoglobin, penurunan platelet, diare, muntah, stomatitis/faringitis, mual, anoreksia, konstipasi, letih, neuropati-sensori, peningkatan atau penurunan kreatinin, ruam, alopesia; umum : konjungtivis, dispepsia, dehidrasi, gangguan pengecapan.

 

Dosis: 

terapi kombinasi dengan sisplatin, 500 mg/m2 luas permukaan tubuh diberikan secara infus intravena selama 10 menit pada hari pertama dari siklus 21 hari, sisplatin dengan dosis 75 mg/m2 luas permukaan tubuh diberikan melalui infus selama 2 jam sekitar 30 menit setelah selesai infus pemetreksed pada hari pertama dari siklus 21 hari, pasien harus diberikan pengobatan antimual yang cukup dan hidrasi yang sesuai sebelum dan/atau setelah menerima sisplatin.

Sebagai terapi tunggal (pada pasien yang yang sebelumnya gagal diatasi oleh kemoterapi lain): 500 mg/m2 luas permukaan tubuh diberikan dengan infus intravena selama 10 menit pada hari pertama dari siklus 21 hari.

Pramedikasi: kortikosteroid yang ekivalen dengan 4 mg deksametason 2 kali sehari per oral diberikan sehari sebelum, pada hari, dan sehari setelah pemberian pemetreksed, untuk mengurangi kejadian dan keparahan reaksi kulit. Untuk mengurangi toksisitas, pasien yang diberikan pemetreksed juga perlu diberikan suplementasi asam folat per oral 350-1000 mikrogram perhari. Setidaknya lima dosis asam folat harus diberikan selama tujuh hari sebelum dosis pertama pemetreksed, dosis harus diteruskan selama terapi dan selama 21 hari setelah dosis terakhir pemetreksed. Pasien juga harus menerima injeksi intramuskular vitamin B12, 1000 mikrogram pada seminggu sebelum dosis pertama pemetreksed dan selanjutnya sekali setiap tiga siklus, diberikan pada hari yang sama dengan pemberian pemetreksed

.

SITARABIN

Indikasi: 

leukemia akut

Peringatan: 

lihat keterangan pada 8.1 dan keterangan di atas

Efek Samping: 

lihat keterangan pada 8.1 dan keterangan di atas

TEGAFUR

Indikasi: 

kanker saluran cerna, paru-paru, dan payudara

Peringatan: 

lihat keterangan pada 8.1

Interaksi: 

lihat Lampiran 1

Efek Samping: 

lihat keterangan pada 8.1