6.4.1.2 Progestogen

Ada 2 kelompok utama progestogen, yaitu progesteron dengan analognya (didrogesteron dan medroksiprogesteron) dan analog testosteron (noretisteron dan norgestrel). Progestogen baru (desogestrel, norgestimat, dan gestoden) adalah turunan dari norgestrel; levonogestrel adalah isomer aktif norgestrel dengan potensi 2 kali lebih kuat. Progesteron dan analognya bersifat androgenik lemah dibanding turunan testosteron, keduanya yaitu progesteron dan didrogesteron tidak menyebabkan virilisation. Pada endometriosis yang memerlukan pengobatan, progestogen mungkin memberi respon, misalnya noretisteron yang diberikan terus-menerus. Danazol, gestrinon dan analog gonadorelin juga dapat digunakan (bagian 6.7.2). Walaupun progestogen oral banyak digunakan untuk menoragia, tetapi progestogen kurang efektif dibandingkan asam traneksamat (bagian 2.1.1) atau, bila dismenorea juga merupakan salah satu faktor, asam mefenamat (bagian 10.1.1); IUD/spiral yang melepaskan levonogestrel (bagian 7.3.2.) mungkin berguna pada wanita yang juga memerlukan kontrasepsi. Progestogen oral juga digunakan untuk dismenorea yang berat, tetapi pada wanita muda yang juga perlu kontrasepsi, pilihan terbaik adalah kontrasepsi oral kombinasi (bagian 7.3.1).

Progestogen telah digunakan untuk mengurangi gejala premenstrual, tetapi tidak ada dasar fisiologis yang meyakinkan untuk pengobatan ini.

Progestogen telah digunakan untuk mencegah aborsi spontan pada wanita dengan riwayat keguguran berulang (kecenderungan aborsi) tapi tidak ada bukti mengenai manfaatnya dan pemberian tidak dianjurkan. Pada wanita hamil dengan gejala antibodi antifosfolipid yang menderita keguguran berulang, pemberian asetosal dosis rendah (bagian 2.7) dan dosis pencegahan (profilaksis) dengan heparin berat molekul rendah (bagian 2.6.2) dapat menurunkan risiko keguguran (penggunaan hanya di bawah pengawasan dokter spesialis). Pada anak dengan penundaan pertumbuhan ciri seks sekunder, progestogen berkala ditambahkan setelah terapi dengan estrogen selama 12-18 bulan untuk memantapkan siklus menstruasi.

Biasanya levonorgestrel 30 mcg atau nor-etisteron 5 mg perhari digunakan selama 7 hari terakhir dari siklus 28 hari. Noretisteron juga digunakan untuk menunda menstruasi dalam suatu siklus, pemberian obat dimulai 3 hari sebelum waktu menstruasi diperkirakan.

 

Terapi Sulih Hormon (HRT)
Pada wanita yang mempunyai uterus yang memerlukan pengobatan estrogen jangka panjang untuk sulih hormon, perlu ditambakan progesteron untuk mencegah hiperplasia sistik endometrium yang kemungkinan berubah menjadi kanker; progesteron dapat diberikan berkala atau terus menerus (lihat 6.4.1.1). Tersedia tablet kombinasi yang mengandung progesteron.

Kontrasepsi oral
Desogestrel, etinodiol, gestoden, levonogestrel, noretisteron dan norgestimat digunakan dalam kontrasepsi oral kombinasi dan kontrasepsi progestogen saja (bagian 7.3.1 dan bagian 7.3.2).

Kanker
Progestogen juga berperan dalam penanganan penyakit neoplastik (bagian 8.3.2).

Perhatian: Progestogen sebaiknya digunakan dengan hati-hati pada keadaan yang dapat memperburuk retensi cairan misalnya epilepsi, hipertensi, migrain, asma, gagal jantung atau gagal ginjal dan pasien yang cenderung mengalami tromboemboli (perhatian khusus pada dosis tinggi). Hati-hati bila diberikan pada pasien gangguan hati (hindari jika keadaan parah) dan pada pasien yang mempunyai riwayat depresi. Progestogen dapat menurunkan toleransi glukosa dan sebaiknya diawasi secara ketat pada pasien diabetes.

Interaksi:Lampiran 1 (progestogen)

Kontraindikasi: Progestogen sebaiknya dihindari pada pasien dengan riwayat tumor hati, dan gangguan hati berat. Juga kontraindikasi pada pasien dengan kanker kelamin dan payudara (kecuali progestogen digunakan dalam pengobatan penyakit ini), penyakit arteri berat, pendarahan vagina yang tidak terdiagnosa dan porfiria. Progestogen tidak boleh digunakan jika ada riwayat idiopatik jaundice, gatal-gatal berat atau pemphigoid gestationis selama kehamilan.

Efek samping: gangguan menstruasi, gejala mirip pramenstruasi (termasuk kembung, kekurangan cairan, breast tenderness), berat badan bertambah, mual, sakit kepala, pusing, insomnia, mengantuk, depresi, reaksi kulit, (termasuk urtikaria, pruritus, kemerahan dan jerawat), hirsutisme, alopesia. Reaksi anafilaktik dan penyakit kuning juga pernah dilaporkan.

Monografi: 

DIDROGESTERON

Indikasi: 

adjuvant pada terapi sulih estrogen; pengobatan defisiensi progesteron.

Peringatan: 

lihat keterangan di atas, menyusui (Lampiran 5). Sebelum memulai pengobatan dengan didrogesteron untuk pendarahan abnormal, etiologi pendarahan harus dipastikan dahulu.

Kontraindikasi: 

hipersensitivitas, neoplasma tergantung progesterone yang diketahui maupun yang suspek, pendarahan vagina yang belum didiagnosis, bila digunakan untuk pencegahan hiperplasia endometrium (pada wanita yang menggunakan estrogen) dikontraindikasikan penggunaannya bersama didrogesteron, gangguan tromboplebitis atau tromboemboli, penyakit atau riwayat penyakit serebrovaskular atau arteri koroner, penyakit atau gangguan fungsi hepar, riwayat jaundice kolestatik, sindroma Dubin-Johnson dan sindroma Rotor, riwayat herpes kehamilan, anemia sickle-cell, dan tumer liver benigna atau maligna yang berkembang selama penggunaan kontrasepsi oral.

Efek Samping: 

lihat keterangan di atas.

Dosis: 

Terapi sulih estrogen: 10 mg/hari selama 10-12 hari perbulan biasanya sudah cukup. 20 mg/hari selama 10-12 hari hanya diberikan bila terjadi withdrawal bleeding yang mengganggu. Dalam kombinasi dengan terapi estrogen siklis, 10 mg didrogesteron/hari selama 12-14 hari terakhir dari terapi estrogen.

Defisiensi progesterone: Dismenorea 10 mg 2x sehari dimulai pada hari ke 5 sampai hari ke 25. Endometriosis, 10 mg 2x sehari dari hari ke 5-25 atau terus-menerus. Amenore sekunder, estrogen sekali sehari pada hari ke 1 sampai 25, dan didrogesteron 10 mg 2x sehari pada hari ke 11-25. Pendarahan uterin abnormal karena ketidak seimbangan hormone, 10-20 mg 1-2x sehari selama 5-10 hari. Untuk mencegah pendarahan lebih berat, 10-20 mg 1-2x sehari pada hari ke 11-25 dari siklus, dan bila perlu diulangi di siklus berikutnya. Sindrom pre menstrual, 10 mg 2x sehari pada hari 12-26. Didrogesteron tidak direkomendasikan untuk di bawah usia 18 tahun.

DIENOGEST

Indikasi: 

pengobatan endometriosis.

Peringatan: 

gangguan sirkulasi darah, tumor, perubahan jadwal menstruasi, depresi, hipertensi, pasien dengan riwayat diabetes, chloasma gravidarum, intoleransi galaktosa.

Interaksi: 

fenitoin, barbiturat, primidon, karbamazepin, rifampisin, okskarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin nevirapin dapat meningkatkan eliminasi dienogest sehingga menurunkan efek terapi, anti jamur golongan azol (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol), simetidin, verapamil, makrolida (eritromisin, klaritromisin dan roksitromisin), diltiazem, penghambat protease (ritonavir, sakuinavir, indinavir, nelfinavir), antidepresan (nefazodon, fluvoksamin, fluoksetin) dapat menurunkan eliminasi dienogest sehingga meningkatkan efek terapi, dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan hati, tiroid, fungsi anak ginjal dan ginjal, kadar protein pembawa (lemak/lipoprotein), parameter metabolisme karbohidrat, parameter koagulasi dan fibrinolisis.

Kontraindikasi: 

gangguan tromboemboli vena aktif, riwayat penyakit arteri dan kardiovaskular (infark miokard, kejadian serebrovaskular, penyakit jantung iskemi), diabetes melitus, riwayat penyakit hati berat, riwayat tumor hati (jinak atau ganas), riwayat kanker yang dipengaruhi hormon kelamin, perdarahan vagina yang tidak terdiagnosis, hipersensitif, kehamilan atau diduga hamil, menyusui, anak perempuan yang belum menstruasi, penggunaan kontrasepsi yang mengandung hormon.

Efek Samping: 

umum: peningkatan berat badan, perubahan perasaan dan depresi, sulit tidur, kegugupan, hilangnya gairah seksual, sakit kepala atau migren, mual, nyeri perut, flatulen, perut kembung, muntah, jerawat, kebotakan, nyeri punggung, nyeri payudara, kista ovarium, rasa terbakar, perdarahan uterin/vaginal termasuk bercak, lemah (kondisi astenik) atau cepat marah; tidak umum: anemia, berkurangnya berat badan atau meningkatnya nafsu makan, lemas, depresi atau gangguan mood, ketidakseimbangan pada sistem saraf otonom atau gangguan konsentrasi, mata kering, tinitus, gangguan sirkulasi yang tidak spesifik atau palpitasi, tekanan darah rendah, sesak napas, diare, konstipasi, nyeri perut, radang perut, dan usus, radang gusi, kulit kering, keringat berlebih, gatal pada seluruh tubuh, masalah rambut pada pria, kuku patah, ketombe, dermatitis, pertumbuhan rambut yang tidak normal, hipersensitif terhadap cahaya atau masalah pigmentasi kulit, nyeri pada tulang, spasme otot, nyeri dan/atau sensasi yang berat pada lengan dan tangan atau paha dan kaki, infeksi saluran kemih, infeksi jamur pada vagina, kering pada daerah alat kelamin, keputihan, nyeri panggul, inflamasi atropik pada alat kelamin disertai keputihan, atau benjolan/massa pada payudara, fibrosistik pada payudara, pengerasan payudara, bengkak yang disebabkan retensi cairan.

Dosis: 

2 mg satu kali sehari dimulai pada hari-hari menstruasi. Diminum setiap hari, pada waktu yang sama. Diminum selama 28 hari secara terus-menerus tanpa memperdulikan perdarahan vagina. Jika 1 kemasan telah habis, lanjutkan ke kemasan berikutnya tanpa jeda.

HIDROKSI PROGESTERON HEKSANOAT (HIDROKSI PROGESTERON KAPROAT)

Indikasi: 

lihat keterangan di atas.

Peringatan: 

lihat medroksi progesteron asetat.

Kontraindikasi: 

lihat medroksi progesteron asetat.

Efek Samping: 

lihat medroksi progesteron asetat.

Dosis: 

injeksi intramuskular perlahan: 250-500 mg per minggu selama 20 minggu pertama kehamilan.

MEDROKSIPROGESTERON ASETAT

Indikasi: 

lihat keterangan dosis, kontrasepsi (bagian 7.3.2), penyakit keganasan (bagian 8.3.2).

Peringatan: 

lihat keterangan di atas, menyusui (Lampiran 5).

Kontraindikasi: 

lihat keterangan di atas, kehamilan (Lampiran 4).

Efek Samping: 

lihat keterangan di atas.

Dosis: 

Oral, 2,5-10 mg/hari selama 5-10 hari dimulai pada hari ke 16-21 siklus, diulang selama 2 siklus pada perdarahan disfungsi uterus dan 3 siklus pada amenorea sekunder. Endometriosis ringan sampai sedang, 10 mg 3 kali/hari selam 90 hari berturut-turut, dimulai pada hari pertama siklusProgestogenik berlawanan estrogen TSH, 10 mg/hari selama 14 hari terakhir dari tiap siklus 28 hari estrogen TSH.

NOMEGESTROL ASETAT

Indikasi: 

mengatasi gejala akibat defisiensi progesteron, terutama pada saat premenopause (mestruasi yang tidak teratur, sindrom premenstruasi, mastodinia), functional uterine bleeding dan menoragia fibroma, endometriosis, dismenorea, terapi sulih hormon dalam kombinasi dengan estrogen.

Peringatan: 

Hati-hati pada wanita menyusui; harus dipastikan gangguan dismenorea, uterine haemorrhage dan amenorea bersifat fungsional, sebelum memulai terapi; harus dipastikan tidak ada riwayat kanker payudara atau endometrium; penggunaan harus dihentikan bila terjadi gangguan okular seperti kehilangan penglihatan secara unilateral, diplopia, lesi vaskular pada retina; terjadi trombotik atau tromboembolik vena, sakit kepala berat.

Interaksi: 

Penggunaan bersamaan dengan antidiabetik harus berhati-hati karena efek diabetogenik dari progestogen dosis tinggi, karena itu monitoring reaksi glikemia atau glukosa urin harus lebih sering. Jika perlu, dosis antidiabetik disesuaikan; Penggunaan antikonvulsan (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, pirimidon), barbiturat, griseofulvin, rifampisin dapat menurunkan efikasi progestogen melalui efek induksi enzim.

Kontraindikasi: 

riwayat tromboflebitis, disfungsi hati berat, genital haemorrhage yang tidak terdiagnosa, hamil.

Efek Samping: 

gangguan menstruasi, amenorea, breaktrhrough bleeding, peningkatan berat badan, insomnia, pilosis, gangguan saluran cerna, gangguan vena kaki yang semakin parah, kolestatik ikterus, pruritus

Dosis: 

Dosis harian rata-rata 5 mg. Lama terapi yang lazim 10 hari per siklus, dari hari ke 16-25 siklus. Namun, dosis dan lamanya terapi dapat disesuaikan tergantung indikasi dan respon pasien.

NORETISTERON

Indikasi: 

lihat keterangan dosis, TSH (lihat bagian 6.4.1.1); kontrasepsi (bagian 7.3.2), penyakit keganasan (bagian 8.3.2).

Peringatan: 

lihat keterangan di atas, menyusui (Lampiran 5).

Kontraindikasi: 

lihat keterangan di atas, kehamilan (Lampiran 4).

Efek Samping: 

lihat keterangan di atas.

Dosis: 

Endometriosis, 10-5 mg/hari selama 4-6 bulan atau lebih, dimulai pada hari ke-5 siklus (jika pendarahan timbul dosis ditingkatkan sampai 20-25 mg/hari, dosis dikurangi setelah pendarahan berhenti). Perdarahan disfungsi uterus, menorrhagia (lihat keterangan di atas), 5 mg 3 kali/hari selama 10 hari untuk menghentikan pendarahan; 5 mg 2 kali/hari dari hari ke 19-26. Dismenorea, (lihat keterangan di atas), 5 mg 3 kali/hari dari hari ke 5-24 siklus Sindrom premestruasi, 5 mg 2-3 kali/hari dari hari ke 19- 26 selama beberapa siklus (tetapi tidak dianjurkan, lihat keterangan di atas) Posponement of menstruation, 5 mg 3 kali/hari dimulai 3 hari sebelum mulai menstruasi (menstruasi timbul 2-3 hari setelah obat dihentikan) Progestogenik berlawanan estrogen TSH.

ETINIL ESTRADIOL + NORGESTIMAT

Indikasi: 

kontrasepsi.

Peringatan: 

Kondisi yang dapat meningkatkan risiko terjadi komplikasi tromboemboli vena, seperti imobilisasi jangka panjang atau operasi besar; faktor risiko penyakit pembuluh darah arteri, seperti merokok, hiperlipidemia, obesitas; hipertensi (sistolik tetap pada nilai 140-159 atau diastolik tetap pada nilai 90-99 mm Hg); diabetes mellitus; depresi berat atau riwayat depresi berat; Merokok. Risiko komplikasi kardiovaskular meningkat sebanding dengan umur dan jumlah rokok yang dikonsumsi.

Interaksi: 

obat penginduksi enzim menurunkan kadar hormon; penggunaan bersama rifampisin menurunkan efek kontrasepsi; obat golongan inhibitor protease dan antiretroviral menurunkan (ritonavir) atau menaikkan (indinavir) kadar kombinasi hormon dalam darah. Kemungkinan terjadi interaksi dengan St. John’s wort yang menyebabkan perdarahan.

Kontraindikasi: 

Trombophlebitis atau gangguan tromboembolik; riwayat trombophlebitis vena dalam; penyakit serebrovaskular atau arteri koroner; diketahui atau diduga kanker payudara; penyakit katup jantung dengan komplikasi; hipertensi berat; diabetes dengan komplikasi gangguan pada pembuluh darah; kanker endometrium atau diketahui atau diduga neoplasia lain yang dipengaruhi estrogen; pendarahan genital abnormal tak terdiagnosa; ikterus kolestasis pada kehamilan atau ikterus akibat penggunaan pil sebelumnya; penyakit hepatoselular akut atau kronik dengan gangguan fungsi hati; diketahui atau diduga hamil; hipersensitif; sakit kepala dengan gejala neurologis fokal; operasi besar dengan imobilisasi berkepanjangan.

Efek Samping: 

yang paling sering terjadi adalah sakit kepala.
Umum: edema; kandidiasis vagina; payudara sensitif/peka; kram perut, kembung, mual; jerawat, ruam; migrain, perubahan suasana hati, depresi; retensi cairan, perubahan berat badan (naik/turun).
Tidak umum: Sedikit peningkatan tekanan darah, hipertensi; pendarahan intermenstrual, sindrom premenstruasi; payudara nyeri, membesar; Muntah, kolitis; Alopesia, kloasma; sakit kepala hebat, iritabilitas, perubahan libido; perubahan nafsu makan.
Jarang: Kanker serviks, perubahan pola menstruasi; eritema (nodosum, multiform).

Dosis: 

1 tablet setiap hari pada jam yang sama; mulai pada hari pertama siklus haid, atau sesuai petunjuk pada kemasan.

PROGESTERON

Indikasi: 

lihat keterangan pada sediaan; pengobatan gangguan yang berhubungan dengan defisiensi progesteron, seperti: infertilitas karena ketidakcukupan fase luteal, untuk digunakan selama fertilisasi in-vitro.

Peringatan: 

lihat keterangan di atas, insufisiensi hati berat, kehamilan (lampiran 4), menyusui (Lampiran 5).

Kontraindikasi: 

lihat keterangan di atas, terlambat haid atau aborsi tidak sempurna.

Efek Samping: 

lihat keterangan di atas; reaksi tempat injeksi; nyeri, diare, dan dapat terjadi kembung dengan pemberian rektal.

Dosis: 

Melalui rektal atau vagina, sindrom premenstruasi dan depresi pasca melahirkan, 200 mg sehari hingga 400 mg 2 kali sehari; untuk sindrom premenstruasi dimulai pada hari ke 12-14 dan dilanjutkan sampai awal menstruasi (tapi tidak direkomendasikan, lihat keterangan di atas); melalui rektal jika digunakan metode kontrasepsi "barrier" pada pasien yang baru saja melahirkan atau pasien yang mengalami infeksi vagina atau sistitis kambuhan.Pemakaian intravaginal, sediaan gel: Pengobatan infertilitas karena ketidakcukupan fase luteal: Sekali pemakaian (1,125 g 8% gel) setiap hari, dimulai setelah ovulasi terdokumentasi atau arbitrarily pada hari ke-18 hingga hari ke-21 siklus; Jika digunakan selama fertilisasi in-vitro, pemakaian gel 8% harian harus dilanjutkan selama 30 hari jika tidak ada bukti kehamilan dari laboratorium.

ULIPRISTAL ASETAT

Indikasi: 

Kontrasepsi darurat selama 72 jam (3 hari) sejak hubungan seksual tanpa kondom atau jika terjadi kegagalan kontrasepsi.

Peringatan: 

Asma berat yang tidak cukup dikendalikan oleh glukokortikoid oral, tidak menggantikan kontrasepsi metode jangka panjang, penggunaan berulang pada siklus mentruasi yang sama, kontrasepsi darurat dengan ulipristal asetat tidak mencegah kehamilan pada setiap kasus. Data yang terbatas terkait efikasi ulipristal asetat pada wanita yang tidak terlindungi pada saat berhubungan seksual setelah lebih dari 72 jam. Jika ada keraguan, terlambat 7 hari pada periode menstruasi berikutnya, perdarahan abnormal pada tanggal perkiraan menstruasi, atau tanda-tanda kehamilan, kehamilan harus diperiksa. Jika kehamilan terjadi setelah penggunaan ulipristal asetat, kemungkinan terjadinya kehamilan di luar rahim. Setelah penggunaan ulipristal asetat, periode menstruasi dapat maju atau mundur beberapa hari dari tanggal perkiraan, menyusui, penyakit hati berat, tidak disarankan penggunaan pada siklus mensturasi yang sama.

Interaksi: 

Dabigatran eteksilat, digoksin: menghambat P-gp substrat. Induktor CYP3A4 (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin): menurunkan konsentrasi plasma ulipristal asetat (mengurangi efikasi). Obat yang meningkatkan pH lambung (PPI, antasida, reseptor H2-antagonis): menurunkan konsentrasi plasma ulipristal asetat (mengurangi efikasi). Penggunaan jangka panjang ritonavir: menurunkan konsentrasi plasma ulipristal asetat. Tidak direkomendasikan penggunaan bersama dengan levonogestrel. Ulipristal asetat dapat mengurangi efek kontrasepsi hormon jangka panjang, setelah menggunakan kontrasepsi darurat, dianjurkan selanjutnya dilindungi dengan metode kontrasepsi yang efektif (kondom) sampai menstruasi berikutnya dimulai. Kontrasepsi rutin: dapat mengurangi efek kontrasepsi rutin.

Kontraindikasi: 

Hipersensitivitas, kehamilan.

Efek Samping: 

Umum: gangguan suasana hati, sakit kepala, pusing, mual, nyeri abdomen, muntah, mialgia, nyeri punggung, dysmenorrhea, nyeri panggul, payudara mengeras, lelah. Tidak umum: vaginitis, nasofaringitis, influenza, infeksi saluran kemih, gangguan nafsu makan, gangguan emosi, cemas, insomnia, gangguan hiperaktivitas, perubahan libido, mengantuk, migrain,  gangguan visual, hot flush, nyeri perut bagian bawah, diare, mulut kering, konstipasi, dispepsia, flatulensi, jerawat, lesi kulit, pruritus, menorrhagia, keputihan, gangguan menstruasi, metrorrhagia, perdarahan vagina, premenstrual syndrome, nyeri, iritabilitas, menggigil, malaise, demam. Jarang: infeksi konjungtivitis, hordoleum, penyakit inflamasi panggul, dehidrasi, disorientasi, tremor, gangguan perhatian, disgesia, buruknya kualitas tidur, parosmia, pingsan, rasa abnormal pada mata, okular hiperemia, fotofobia, vertigo, perdarahan, kongesti saluran napas bagian atas, batuk, tenggorokan kering, mimisan, penyakit refluks gastroesofagal, sakit gigi, urtikaria, pruritus genital, nyeri hebat, artralgia, gangguan saluran kemih, kromaturia, nefrolitiasis, nyeri ginjal, nyeri kandung kemih, dysfunctional uterine bleeding, dyspareunia, ruptured ovarian cyst, nyeri vulvovaginal, ketidaknyamanan menstruasi, hipomenorea, rasa tidak nyaman pada dada, inflamasi, haus.

Dosis: 

Satu tablet (30 mg ulipristal asetat) diminum segera, tidak lebih dari 72 jam (3 hari) setelah berhubungan seksual tanpa kondom atau kegagalan kontrasepsi. Jika muntah dalam 3 jam setelah diminum, obat harus diganti dengan yang lainnya.  Obat dapat diminum setiap saat selama siklus menstruasi.