2.6.1 Antikoagulan Oral

Antikoagulan oral melawan efek vitamin K, dan diperlukan waktu paling tidak 48-72 jam untuk mendapat efek antikoagulan yang maksimal. Jika diperlukan efek yang segera, heparin harus diberikan bersamaan.

Penggunaan. Indikasi utama terapi antikoagulan oral adalah trombosis vena dalam. Selain itu juga digunakan pada pasien embolisme paru, fibrilasi atrium dengan risiko embolisasi, dan pasien dengan katup jantung prostetik mekanik (untuk mencegah terjadinya emboli di atas katup tersebut). Obat antiagregasi dapat juga digunakan pada pasien tersebut.

Warfarin merupakan obat terpilih, sedangkan asenokumarol dan fenindion jarang digunakan. Warfarin merupakan obat pilihan utama untuk pengobatan tromboemboli sistemik pada anak-anak (bukan neonatus) setelah heparinisasi awal.

Antikoagulan oral tidak boleh digunakan sebagai terapi lini pertama pada trombosis arteri serebral atau oklusi arteri perifer; asetosal lebih sesuai untuk mengurangi risiko serangan iskemik otak yang bersifat sementara. Heparin atau heparin bobot molekul rendah biasanya dipilih untuk profilaksis tromboemboli vena pada pasien yang akan dibedah.

Dosis. Apabila memungkinkan, sebaiknya dilakukan pengukuran waktu protrombin awal, namun dosis awal tidak boleh ditunda pemberiannya walau hasil uji belum didapatkan.

Dosis induksi lazim pada dewasa untuk warfarin adalah 10 mg sehari selama 2 hari (tidak dianjurkan dosis yang lebih tinggi). Dosis penunjang lanjutan bergantung pada waktu protrombin, dilaporkan sebagai INR (internasional normalised ratio). Dosis penunjang per hari warfarin biasanya 3 sampai dengan 9 mg (diminum pada jam yang sama setiap hari). Target INR menurut rekomendasi British Society for Haematology:

  • INR 2,5 untuk pengobatan trombosis vena-dalam dan embolisme paru (atau untuk kekambuhan pada pasien yang tidak lagi menerima warfarin), untuk pengobatan trombosis vena-dalam dan embolisme paru yang berhubungan dengan sindrom antifosfolipid, untuk fibrilasi atrial, cardioversion (target nilai INR yang lebih tinggi, misalnya 3, sebelum melakukan tindakan), dilated kardiomiopati, mural thrombus pasca infark miokard, dan hemoglobinuria paroksismal di malam hari;
  • INR 3,5 untuk trombosis vena-dalam kambuhan dan embolisme paru (pada pasien yang sedang mendapat terapi warfarin dengan INR di atas 2);
  • Untuk pasien dengan katup jantung prostetik mekanik, target INR yang dianjurkan tergantung pada tipe lokasi dari katup. Pada umumnya, target INR 3 dianjurkan untuk katup aorta mekanik, dan 3,5 untuk katup mitral mekanik

Pemantauan. Penting untuk menentukan INR setiap hari atau selang sehari pada awal pengobatan, selanjutnya dengan interval yang lebih panjang (bergantung pada respon yang diperoleh) dan selanjutnya dilakukan setiap 12 minggu.

Pendarahan. Efek samping utama semua antikoagulan oral adalah perdarahan. Pemantauan INR dan melewatkan dosis jika perlu dapat dilakukan; apabila antikoagulan sudah dihentikan namun perdarahan tidak berhenti, INR harus diukur 2-3 hari kemudian untuk memastikan bahwa INR menurun.

Rekomendasi the British Society for Haematology untuk pasien yang menerima warfarin (berdasarkan nilai INR dan kondisi perdarahan mayor atau minor):

  • Perdarahan mayor – hentikan warfarin; berikan fitomenadion (vitamin K) 5-10 mg secara injeksi intravena lambat; berikan konsentrat protrombin kompleks (faktor II, VII, IX dan X) 30-50 unit/kg bb atau plasma segar beku (fresh frozen plasma) 15 mL/kg bb (jika konsentrat tidak tersedia).
  • INR >8,0, tidak ada perdarahan atau perdarahan minor– hentikan warfarin, mulai gunakan kembali bila INR <5,0; jika ada faktor risiko perdarahan yang lain berikan fitomenadion (vitamin K) 500 mcg secara injeksi intravena lambat atau 5 mg per oral (untuk mengatasi sebagian efek antikoagulan diberikan fitomenadion dengan dosis oral yang lebih kecil misalnya 0,5–2,5 mg dengan menggunakan preparat intravena secara oral); ulangi dosis fitomenadion jika INR masih terlalu tinggi setelah 24 jam.
  • INR 6,0–8,0, tidak ada perdarahan atau perdarahan minor– hentikan warfarin, mulai lagi bila INR <5,0.
  • INR < 6,0 tetapi lebih dari 0,5 unit di atas nilai sasaran– kurangi dosis atau hentikan warfarin, mulai lagi bila INR<5,0.
  • Perdarahan yang tidak terduga pada dosis terapi– periksa kemungkinan penyebabnya misalnya penyakit ginjal atau saluran cerna yang tidak terduga.

Efek samping utama semua antikoagulan oral adalah perdarahan.

Kehamilan. Antikoagulan oral bersifat teratogenik. Karena itu, tidak boleh diberikan pada trimester pertama kehamilan. Wanita dengan risiko hamil harus diberi peringatan terhadap bahaya obat ini karena menghentikan pemakaian warfarin sebelum 6 minggu usia kehamilan akan menghindarkan risiko abnormalitas janin. Antikoagulan oral menembus plasenta dengan risiko menimbulkan perdarahan plasenta atau fetus, terutama selama beberapa minggu terakhir kehamilan dan pada masa persalinan. Karena itu, antikoagulan oral seharusnya dihindari pada kehamilan, terutama pada trimester pertama dan ketiga. Hal ini sulit dilakukan, terutama pada wanita dengan katup jantung buatan, fibrilasi atrium atau dengan riwayat trombosis vena kambuhan atau embolisme paru.

Monografi: 

APIKSABAN

Indikasi: 

pencegahan kejadian tromboemboli vena (Venous Thromboembolic Events, VTE) pada pasien dewasa paska operasi penggantian pinggul atau lutut.

Peringatan: 

risiko perdarahan, kerusakan ginjal, kerusakan hati ringan dan sedang, anastesi neuraksial, operasi pinggul yang retak, tukak pada saluran pencernaan, riwayat stroke hemoragik, hipertensi berat, infeksi endokarditis,  paska operasi otak, sumsum tulang belakang, atau mata, sedang menggunakan obat yang meningkatkan risiko perdarahan, tidak direkomendasikan penggunaan pada kehamilan dan menyusui.

Interaksi: 

risiko perdarahan meningkat pada penggunaan bersama dengan antiplatelet, AINS, antikoagulan dan sulfinpirazon, antifungi (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, dan posakonazol) meningkatkan konsentrasi plasma apiksaban (disarankan untuk dihindari), antibakteri (rifampisin) menurunkan konsentrasi plasma apiksaban, antivirus, hindari penggunaan bersama dengan atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir dan tipranavir.

Kontraindikasi: 

perdarahan aktif, penyakit hati terkait koagulopati dan risiko perdarahan lainnya.

Efek Samping: 

umum:anemia, perdarahan, memar, dan mual; Tidak umum: hipotensi, trombositopenia, epistaksis, perdarahan saluran pencernaan, perdarahan melalui anus (hematozesia), peningkatan transaminase, peningkatan aspartat aminotransferase, peningkatan gamma-glutamiltransferase, gangguan pada hasil uji fungsi hati, peningkatan fosfatase alkali darah, peningkatan bilirubin darah, hematuria.

Dosis: 

oral, 2,5 mg dua kali sehari, diberikan 12-24 jam setelah operasi. Pengobatan dilakukan selama 10-14 hari untuk pasca operasi penggantian lutut atau 32-38 hari untuk pasca operasi penggantian pinggul.

DABIGATRAN ETEKSILAT

Indikasi: 

Profilaksis primer tromboemboli vena pasien dewasa pasca operasi elektif penggantian pinggul total (total hip replacement) dan operasi penggantian lutut total (total knee replacement), profilaksis embolisme stroke dan sistemik pada pasien dengan fibrilasi atrial dengan paling sedikit satu faktor risiko stroke (seperti riwayat stroke iskemik, Transient Ischemic Attack (TIA), atau embolisme sistemik, disfungsi ventrikular kiri), terapi trombosis vena dalam akut (DVT) dan/atau emboli paru (PE).

Peringatan: 

Pasien dengan risiko perdarahan seperti: gangguan koagulasi, trombositopenia atau kerusakan fungsi platelet, penyakit ulseratif saluran pencernaan aktif, perdarahan pencernaan, tindakan biopsi atau trauma besar, perdarahan intrakranial, pembedahan otak, spinal, atau optalmik, endokarditis bakterial. Tidak direkomendasikan pada gangguan fungsi hati sedang dan berat (Klasifikasi Child-Pugh B dan C) atau kenaikan enzim hati >2 ULN. Gangguan fungsi ginjal sedang (klirens kreatinin 30-50 mL/menit) dan usia ≥75 tahun diperlukan pengurangan dosis. Gagal ginjal akut: penggunaan harus dihentikan. Pada pasien dengan anastesi spinal/anastesi epidural/pungsi lumbal, dosis awal diberikan satu jam setelah kateter dilepas. Kehamilan dan menyusui. Tidak direkomendasikan anak usia dibawah 18 tahun. Tidak direkomendasikan penggantian terapi dari antikoagulan parenteral.

Interaksi: 

Obat yang bekerja pada sistem hemostasis atau koagulasi termasuk unfractionated heparin, heparin derivat, heparin berat molekul (BM) tinggi, heparin BM rendah atau turunan heparin, fondaparinuks, despiramin, zat trombolitik, antagonis reseptor GP IIb/IIIa, klopidogrel, tiklopidin, dekstran, sulfinpirazon, rivaroksaban, prasugrel,  asam asetilsalisilat, itrakonazol, takrolimus, siklosporin, ritonavir, tipranavir, nelfinavir, saquinavir, dan antagonis vitamin K: meningkatkan risiko perdarahan. Penghambat P-glikoprotein seperti amiodaron, verapamil, kuinidin, tikagrelor, dan klaritromisin meningkatkan konsentrasi plasma dabigatran. Penggunaan bersama dengan penginduksi P-glikoprotein seperti rifampisin atau karbamazepin: mengurangi konsentrasi dabigatran dalam plasma.

 

Kontraindikasi: 

Hipersensitivitas, gangguan fungsi ginjal berat (klirens kreatinin <30 mL/menit), manifestasi perdarahan, perdarahan diatesis, gangguan hemostasis spontan atau farmakologikal, penggantian katup jantung prostetik, kerusakan hepatik atau penyakit pada hati yang diduga mempengaruhi kelangsungan hidup, lesi organ dengan risiko perdarahan bermakna secara klinis, termasuk ulkus gastrointestinal yang baru atau sedang terjadi, menunjukkan adanya neoplasma malignan pada risiko tinggi perdarahan, cedera otak atau spinal yang baru terjadi, operasi optalmik atau spinal, perdarahan intrakranial yang baru terjadi, dugaan varises esofagus, malformasi arteriovena, aneurisma vaskular atau intraspinal mayor, atau abnormalitas intraserebral vaskular, penggunaan bersama dengan ketokonazol sistemik atau dronedaron.

Efek Samping: 

Umum: epistaksis (mimisan), perdarahan gastrointestinal, dispepsia, perdarahan urogenital, anemia, nyeri abdomen, diare, mual, abnormalitas fungsi hati, perdarahan pada kulit dan hematuria. Tidak umum: hipersensitivitas, ruam kulit, hematoma, perdarahan, hemoptisis, ulkus gastrointestinal, gastroesofagitis, refluks gastroesofageal, muntah, hemartrosis, trombositopenia, pruritus, perdarahan intrakranial, perdarahan pada luka, disfagia, perdarahan traumatik, perdarahan di area insisi, hematoma post-prosedural, perdarahan post-prosedural, anemia pasca operasi, post-procedural discharge, dan sekresi cairan pada luka (wound secretion). Jarang:  urtikaria, angiodema, perdarahan di area injeksi, perdarahan di area kateter, bloody discharge, wound drainage, post-procedural drainage.

Dosis: 

Profilaksis tromboembolisme vena setelah operasi penggantian lutut total (total knee replacement). 110 mg, 1-4 jam setelah operasi, dilanjutkan pada hari berikutnya, 220 mg (2 kapsul 110 mg) sekali sehari selama 10 hari. Profilaksis tromboembolisme vena setelah operasi penggantian pinggul total (total hip replacement). 110 mg, 1-4 jam setelah operasi, dilanjutkan pada hari berikutnya, 220 mg (2 kapsul 110 mg) sekali sehari selama 28-35 hari. Jika terapi tidak dimulai pada hari yang sama dengan operasi/pembedahan, dosis awal yang diberikan adalah 220 mg (2 kapsul 110 mg). Jika terjadi gangguan hemostasis, terapi awal dapat ditunda. Penggunaan bersama dengan penghambat P-glikoprotein kuat: dosis diturunkan menjadi 150 mg per hari (2 kapsul 75 mg) pada pasien gangguan fungsi ginjal sedang (klirens kreatinin 30-50 ml/menit). Lansia (lebih dari 75 tahun): mempertimbangkan kondisi ginjal (pengecekan klirens kreatinin). Penggantian dengan antikoagulan parenteral: pemberian 24 jam setelah dabigatran eteksilat. Dosis yang terlupa: lanjutkan penggunaan sesuai jadwal pada hari selanjutnya.

Profilaksis embolisme stroke dan sistemik pada pasien dengan fibrilasi atrial, dosis harian 300 mg (150 mg, 2 kali sehari). Lansia (diatas 80 tahun): dosis harian 220 mg (110 mg, 2 kali sehari). Penggunaan bersama penghambat P-glikoprotein kuat: dosis harian 300 mg (150 mg, 2 kali sehari). Pasien yang berisiko perdarahan: dosis harian 220 mg (110 mg, 2 kali sehari). Penggantian dengan antikoagulan parenteral: 12 jam setelah pemberian dabigatran eteksilat. Kardioversi: dapat tetap mendapatkan dabigatran eteksilat selama kardioversi. Bila dosis terlupa >6 jam sebelum jadwal berikutnya: minum obat sesuai aturan. Jika dosis terlupa <6 jam: dosis diabaikan, lanjutkan pemberian pada jadwal berikutnya.

Terapi pada DVT dan PE. dosis harian 300 mg (150 mg, 2 kali sehari), diikuti dengan antikoagulan parenteral minimal 5 hari. Terapi harus dilanjutkan selama 6 bulan. Penggantian dengan antikoagulan parenteral menunggu hingga 12 jam setelah dosis terakhir dabigatran eteksilat. Penggantian dari antikoagulan parenteral ke dabigatran eteksilat diberikan 0-2 jam sebelum jadwal pemberian. Penggantian dari antagonis Vit. K: antagonis Vit. K harus dihentikan, dabigatran eteksilat diberikan segera saat INR <2,0. Penggantian ke antagonis Vit. K disesuaikan dengan klirens kreatinin: Klirens kreatinin ≥50 mL/menit, warfarin dimulai 3 hari sebelum dihentikannya dabigatran eteksilat. Klirens kreatinin ≥30 - <50 mL/menit, warfarin dimulai 2 hari sebelum dihentikannya dabigatran eteksilat. Bila dosis terlupa >6 jam sebelum jadwal berikutnya: minum obat sesuai aturan. Jika dosis terlupa <6 jam: dosis diabaikan, lanjutkan pemberian pada jadwal berikutnya.

RIVAROKSABAN

Indikasi: 

mengurangi risiko stroke dan embolisme pada pasien atrial fibrilasi nonvalvular dengan riwayat stroke atau TIA atau pada pasien atrial fibrilasi nonvalvular dengan skor CHADS2 > 2, trombosis vena dalam (Deep Vein Thrombosis/DVT).

Peringatan: 

risiko hemoragi, gangguan fungsi ginjal, gangguan fungsi hepar.

Interaksi: 

pemberian bersamaan dengan ketokonazol, ritonavir dan antikoagulan dapat meningkatkan risiko perdarahan.

Kontraindikasi: 

hipersensitivitas, pendarahan, penyakit hati yang terkait koagulopati dan risiko pendarahan yang relevan, kehamilan dan menyusui, pemberian bersamaan dengan antijamur azol.

Efek Samping: 

umum: anemia, pusing, sakit kepala, pingsan, hemoragik mata (termasuk hemoragik konjungtiva), takikardi, hipotensi, hematoma, epistaksis, hemoragik gastronintestinal (termasuk gingival bleeding, hemoragik rektal), nyeri ekstremitas, perdarahan saluran kencing (termasuk hematuria, menoragia), demam, edema perifer, letih, astenia, peningkatan transaminase, perdarahan pasca operasi (termasuk anemia, perdarahan luka), bingung; Tidak umum: trombositemia (termasuk peningkatan jumlah platelet), reaksi alergi, alergi dermatitis, hemoragik intrakarnial dan serebral, hemoptisis, mulut kering, abnormal fungsi hati, urtikaria, hemoragik kulit dan subkutan, hemartrosis, gangguan fungsi ginjal (termasuk peningkatan kreatinin darah, peningkatan urea darah), malaise, edema lokal, peningkatan bilirubin, peningkatan fosfatase alkali, peningkatan amilase, peningkatan GGT, wound secretion; Jarang; jaundice, hemoragik otot, peningkatan bilirubin terkonjugasi (dengan atau tanpa peningkatan ALT); frekuensi tidak diketahui; pembentukan pseudoaneurisme setelah dilakukan intervensi perkutan, compartment syndrom seconday to a bleeding, gagal ginjal/gagal ginjal akut akibat perdarahan yang menimbulkan hipoperfusi.

Dosis: 

20 mg sekali sehari (dosis maksimal), untuk DVT: 15 mg dua kali sehari (dosis maksimal 30 mg, jika lupa dapat diminum sekaligus dua tablet), untuk tiga minggu pertama diikuti selanjutnya 20 mg sekali sehari (dosis maksimal).

NATRIUM WARFARIN

Indikasi: 

profilaksis embolisasi pada penyakit jantung rematik dan fibrilasi atrium; profilaksis setelah pemasangan katup jantung prostetik; profilaksis dan pengobatan trombosis vena dan embolisme paru; serangan iskemik serebral yang transien.

Peringatan: 

gangguan hati dan ginjal, baru saja mengalami pembedahan, menyusui, hindari sari buah cranberi.

Interaksi: 

lihat lampiran 1 (warfarin).

Kontraindikasi: 

kehamilan, tukak peptik, hipertensi berat, endokarditis bakterial.

Efek Samping: 

perdarahan; hipersensitivitas, ruam kulit, alopesia, diare, hematokrit turun, nekrosis kulit, purple toes, sakit kuning, disfungsi hati; mual, muntah, pankreatitis.

Dosis: 

Pemberian warfarin harus diukur berdasarkan penetapan "quick onestage prothrombin time" atau thrombotest. Tingkat lazim untuk terapi antikougulan penunjang adalah 2 kali lebih besar atau lebih kecil dari "normal quick one-stage prothrombin time" atau 15-30% nilai normal pada "converted cougulation activity" atau kurang lebih 10% dari normal pada thrombotest.

Dosis yang lazim pada orang dewasa adalah 10 mg sehari selama 2 sampai 4 hari dengan penyesuaian setiap hari berdasarkan hasil penetapan waktu protombin, terapi lanjutan dengan dosis penunjang 2-10 mg sekali sehari.

Karena kepekaan terhadap obat sangat individualistik, maka dapat berubah, penetapan waktu prothombin harus secara berkala dilakukan terutama pada awal terapi agar kegiatan kougulasi pasien pada rentang terapi.